Thủy thủ tàu Ares III trong nhiệm vụ đặt chân đến sao Hỏa đang khám phá Đồng trũng Acidalia Planitia vào ngày sao Hỏa thứ 18 trong chuyến hành trình 31 ngày của họ. Một cơn bão bụi đã ép họ phải trở về con tàu quỹ đạo Hermes. Trong chuyến trở về, phi hành gia Mark Watney (Matt Damon) bị tấn công bởi nhiều mảnh vụn và mất tích trong cơn bão; các phép đo từ xa qua bộ đồ du hành không cho thấy dấu hiệu của sự sống. Cùng với những người khác trong trận bảo, trưởng đoàn Melissa Lewis đưa ra yêu cầu khởi hành tàu lên sao Hỏa (MAV) mà không có anh. 

Watney được đánh thức sau trận bão nhờ báo hiệu sắp hết oxy, và lên đường trở về "Hab", căn cứ của đoàn thủy thủ trên sao Hỏa. Anh gỡ mảnh ăng-ten ở thân và máy phát hiện sự sống, thứ đã gây ra việc phát hiện sự sống không chính xác, và bắt đầu quay nhật ký của mình. Anh nhận ra cơ hội sống sót duy nhất của mình là khi con tàu Ares IV đặt chân đến hố Schiaparelli, cách đó khoảng 3235 km, trong vòng 4 năm nữa. Sau khi tính toán được số thức ăn còn lại chỉ đủ cho 300 ngày sao Hỏa (khoảng 309 ngày Trái Đất), Watney, nhà thực vật học, chế tạo ra một vườn cây với đất sao Hỏa đã được bón với chất thải trong chân không, nước được sản xuất bằng cách tách Hiđrô từ nhiên liệu tên lửa còn thừa rồi oxi hóa chúng bằng cách lửa, và củ khoai được giữ cho Phục Sinh. Anh cũng bắt đầu sửa chiếc rover (dùng để thám hiểm vũ trụ) duy nhất còn hoạt động để đi lại trên sao Hỏa.

Xem xét những tấm ảnh chụp qua vệ tinh của sao Hỏa, người chỉ huy nhiệm vụ Vincent Kapoor và người lập kế hoạch cho vệ tinh Mindy Park nhận ra Watney đã sống sót. Mặc kệ lời phản đối từ chỉ huy chuyến bay Mitch Henderson, nhà quản lý NASA Teddy Sanders quyết định sẽ không thông báo điều này tới thủy thủ tàu Ares III, nghĩ rằng tin này sẽ khiến họ xao lãng khỏi nhiệm vụ.

Watney dùng chiếc rover để lấy lại tàu thăm dò không người lái Pathfinder, thứ đã im lặng từ 1997. Sử dụng camera của chiếc tàu, anh đã thiết lập được kết nối với Phòng Thí nghiệm Sức đẩy Phản lực (JPL). NASA hướng dẫn Watney nối chiếc rover với Pathfinder để họ có thể giao tiếp thông qua tin nhắn. Watney tức giận khi biết thủy thủ đoàn không hề biết tới sự sống của anh, và Sanders đã giao cho Henderson thông báo cho họ.

Henderson và chỉ đạo của JPL lập ra một kế hoạch để gửi tàu Thăm dò không gian đến sao Hỏa và cung cấp Watney đủ thức ăn để sống sót cho đến khi tàu Ares IV đến nơi. Nhưng khi nút không khí của Hab bị giảm sức ép một cách dữ dội, Sanders yêu cầu đoàn tăng tốc nhiệm vụ cung cấp bằng cách bỏ qua mọi sự kiểm tra về độ an toàn. Chiếc tàu cung cấp nổ sau khi cất cánh.

Trạm Kiểm soát Không gian Quốc gia Trung Quốc đã đề nghi với NASA Taiyang Shen, một chiếc máy được kiểm định có thể mang gói hàng đến sao Hỏa. Trong lúc đó, nhà động lực học vũ trụ của JPL, Rich Purnell xác định được một đường bắn để đưa Hermes tới sao Hỏa nhanh hơn, sử dụng máy bắn của Trung Quốc thay vì cung cấp lại cho nó đồ ăn cho 18 tháng. Sanders không đồng ý với kế hoạch, từ chối mạo hiểm thủy thủ đoàn, nhưng Henderson lén lút gửi chi tiết kế hoạch cho Hermes. Lewis và thủy thủ đoàn đã nhất trí sử dụng kế hoạch, và NASA - không thể ngăn chặn họ - tiến hành cung cấp lại trong lúc Hermes bay đến sao Hỏa.

Sau 461 ngày sao Hỏa, Watney bắt đầu chuyến hành trình 90 ngày để đến hố Schiaparelli, nơi MAV của nhiệm vụ Ares IV đã hạ cánh. Để gặp Hermes bay qua, Watney phải giảm trong lượng của nó, loại bỏ các dụng cụ bao gồm cửa sổ, mũi tàu và vỏ. Với Watney ở trên MAV đã bị phá hủy, thủy thủ đoàn Hermes điều khiển nó từ xa, nhưng tốc độ và khoảng cách lại không như dự kiến. Hermes cố gắng đổi tốc độ và giảm sức ép để điều chỉnh vận tốc. Lewis dùng Bộ điều khiển thủ công, vận hành bằng khí ni-tơ, để tới tàu của Watney nhưng không thể với tới anh. Watney chích vào lỗi của bộ đồ du hành và dùng khí thoát ra để đẩy mình tới chỗ Lewis. Đoàn thủy thủ đoàn tụ và những đám đông quanh thế giới hò reo. 

Sau khi trở về Trái Đất, Watney bắt đầu công việc mới, hướng dẫn sống sót cho những phi hành gia tương lai. 5 năm sau, vào dịp bắt đầu nhiệm vụ Ares V, những người trong công cuộc giải cứu Watney đều đã trở lại cuộc sống hoặc  bắt đầu cuộc sống mới.